КИТАЙ ЛОМАЕТ РАМКИ AGP (ИССЛЕДОВАНИЯ АНТИБИОТИКОВ СОДЕРЖАЩИХ СТИМУЛЯТОРЫ РОСТА ЖИВОТНЫХ)

Аннотация. Китай имеет прочную репутацию поставщика сырья, используемого во многих кормовых добавках, продаваемых во всем мире. Китайские исследователи уже несколько лет работают над изучением препаратов способных заменить противомикробные препараты, используя свои собственные технологии и ресурсы – этот опыт является чем-то необычным и новым в животноводстве.

Определение АГП и кормовых антибактериальных средств. Большинство антибиотиков для животных, используемых в качестве стимуляторов роста животных (AGP), плохо всасываются в кишечнике, что считается их неким преимуществом, поскольку гарантирует отсутствие остатков лекарственных препаратов в продуктах животного происхождения и высокие концентрации в толстой кишке. Но у большинства этих AGP был серьезный недостаток: они обладали ограниченной антибактериальной активностью против грамотрицательных бактерий, таких, как например E. coli. А для кормовой и животноводческой промышленности именно эта антибактериальная активность против грамотрицательных бактерий наиболее необходима.

На основе исследований, проводившихся на протяжении более 10 лет, была создана новая концепция, основанная на соединениях кормовых добавок, которые могут обладать некоторой антибактериальной активностью, но этого может быть недостаточно для замены антибактериальных препаратов. Другими словами, каждый антибактериальный агент оказывает значимое антибактериальное действие при различной минимальной ингибирующей концентрации (МПК). Итак, предполагается, что антибактериальное свойство – это биохимическое свойство любого соединения (оно может включать даже некоторые питательные вещества), но именно концентрация дает желаемый коммерческий антибактериальный эффект.

Если противомикробное средство имеет уникальную структуру, то его МПК может быть очень низкой, а антимикробная активность – очень высокой. Например, МПК бензойной кислоты составляет примерно 1000 частей на миллион. Если он попадает в толстую кишку животного в концентрации не менее 1000 ppm, то он будет вести себя как настоящий противомикробный агент. В противном случае он бесполезен в качестве противомикробного агента, даже несмотря на то, что он обладает основным противомикробным свойством.

Можно сказать, что запрет АГП – это не запрет на принцип и механизм действия антибиотиков, а скорее реактивный механизм снижения перекрестной резистентности по отношению к человеческим антибиотикам. Таким образом, все еще возможно следовать антибактериальному принципу антибиотиков, чтобы найти подходящие альтернативы АГП. Понимание вышеизложенного требует междисциплинарного подхода (питание, фармакология, токсикология, микробиология, химия и т. д.), который часто отсутствует в отрасли животноводства и является одной из основных причин путаницы при разработке альтернатив AGP.

Как заменить антибиотики кормовыми антибактериальными средствами. Использование любого кормового антибактериального агента в качестве альтернативы АГП должно соответствовать списку основных свойств, таких как сильные антимикробные свойства широкого спектра действия, особенно в отношении грамотрицательных бактерий; отсутствие перекрестной резистентности с антибиотиками; отсутствие кишечной абсорбции, что приводит к высокой концентрации в толстой кишке при относительно низких дозах; общепризнан безопасным (GRAS) по определению Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA); а стоимость применения близка к стоимости антибиотиков. В идеале успешные продукты должны одновременно удовлетворять всем вышеперечисленным требованиям.

На основании собственных исследований китайских исследований предполагается, что существует уникальная взаимосвязь между МПК in vitro и эффективным количеством каждой добавки в корме. Как правило, эффективное количество добавки в корме (млн-1) (одна миллионная доля – очень низкая дозировка), как минимум в 3-5 раз (может достигать 10 раз) превышает МПК in vitro (млн-1). Это важнейшее свойство, о котором редко упоминают, но оно является ключевым индикатором для разработки эффективных и экономичных альтернатив AGP.

Методы систематического скрининга и комплексной оценки альтернатив AGP. Процесс скрининга следует начинать с основной концепции – механизма действия каждого АГП. Например, соединения с антимикробной эффективностью, сходной с AGP (нацеленными на E. coli, Salmonella и Clostridium perfringens и т. д.), сначала тестируются и выбираются из широкого спектра веществ GRAS. Затем проводятся однофакторные испытания высоких доз АГП (например, хлортетрациклина) и альтернатив АГП на моделях животных с высоким стрессом, таких как поросята-отъемыши с диареей или бройлеры, страдающие кокцидиозом (испытания такого типов препаратов проводятся на более мелких видах сельскохозяйственных животных из-за скорости роста и ускоренном метаболизме нежели КРС), для оценки эффективности продукта. За этим следует скрининг в ходе простых испытаний на кормление и взвешивание в практических коммерческих условиях. Однако технологи по кормлению или зоотехники на ферме не должны основывать свои решения исключительно на одном исследовании, как это часто бывает. Вместо этого им следует рассмотреть группу испытаний, в которых обнаружено, что любое соединение постоянно дает положительный ответ.

Полагаться только на простые испытания с кормлением и взвешиванием для проверки альтернатив AGP может быть сложно из-за длительного периода, необходимого для повторных испытаний для проверки результатов, а также из-за высокого спроса на стандартизацию, управление и реализацией испытаний, соответственно. Таким образом, испытания на животных с высоким стрессом служат наиболее прямым способом проверки эффективности альтернатив AGP.

Примеры эффективных альтернатив, разработанных на моделях животных с высоким уровнем стресса. На основании вышеизложенного, более 3000 соединений различных веществ GRAS (общепризнаны как безопасные вещества) были проверены на антибактериальную активность в течение более 10 лет. Результаты антибактериальной активности сочетались с метаболическими процессами и экстраполировались на основе исходных фармакологических свойств. В качестве примера здесь для обсуждения предлагаются три примера.

1) Защищенная миристиновая кислота. Миристиновая кислота обладает антибактериальным действием широкого спектра против основных кишечных патогенов, в том числе, особенно, C. perfrigens и E. coli, которые служат основными патогенами домашней птицы. Но поскольку миристиновая кислота представляет собой жирную кислоту с длинной цепью, она быстро всасывается в тонком кишечнике, прежде чем попасть в толстую кишку. Кишечное высвобождение доставляет эту кислоту в точку толстой кишки, где она может проявить свои фармакологические свойства как AGP.

2) Культура Aspergillus niger. Вторичные метаболиты, продуцируемые Aspergillus niger (лучше всего, если они пищевого качества, чтобы считаться продуктом уровня GRAS, а их метаболиты безопасны для использования у животных), проявляют сильное противомикробное действие. Сочетание исходного гриба, его прямых культуральных метаболитов и даже в данном случае выбранных пребиотиков для повышения эффективности Aspergillus niger представляет собой еще одно интересное предложение в качестве замены антибиотикам, и в этом случае мы можем обратиться к феномену синбиотиков.

3) Защищенная бензойная кислота. Бензойная кислота обладает сильнейшей антибактериальной активностью среди аналогичных органических кислот. Однако биодоступность бензойной кислоты у животных превышает 80 %, и лишь очень небольшая часть достигает толстой кишки. Плюс у прямой бензойной кислоты очень неприятный запах. Используя специальный процесс приготовления препарата для высвобождения в кишечнике (а не покрытия, используемого для аналогичных продуктов), бензойная кислота может быть доставлена ​​непосредственно в толстую кишку, чтобы оказать антибактериальное действие. Кроме того, такой продукт может обладать антисекреторным действием, которое может облегчить диарею, причем этот случай рассматривается отдельно от патогенных диарей (например, энтеротоксины, с которыми не могут справиться обычные антибиотики).

Заключение. Многие могут понять, что в упомянутых выше родовых названиях нет ничего уникального. На мой взгляд, уникальным является то, что китайская компания проводит исследования и разработки для производства готового продукта, а не просто предоставляет сырье для других.